Resident Evil 6 não só oferece perspectivas e estilos de jogabilidade diferentes, mas, com a introdução da inovadora mecânica "Crossover", os jogadores poderão se juntar e compartilhar o horror. Em momentos-chave, durante o jogo, até quatro jogadores poderão se juntar online para vencer uma situação específica e, em algumas fases, as parcerias habituais serão trocadas para aumentar a profundidade da jogabilidade. Quando os jogadores tiverem concluído as três campanhas iniciais, uma nova campanha com a femme fatale de Resident Evil, Ada Wong, será desbloqueada. Uma experiência para um jogador, a campanha com Ada apresenta missões, jogabilidade e armas exclusivas, as quais oferecerão desfechos às perguntas não respondidas nas três primeiras campanhas.
